繁忙紧张的都市生活,高节奏的工作压力,情感压力,学习压力,就业压力,复杂的人际关系等等,让抑郁症成为了当今危害人群最大的疾病之一。抑郁症也成为了现代社会的一个流行词。抑郁症又称为抑郁障碍,是以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一种疾病。目前临床上对抑郁症的治疗主要运用的是药物治疗和认知行为治疗结合的方法。

尽管抗抑郁药物的研究一直在进行,但耐药性和服药依从性一直是困扰临床医生的两大难题。近年来随着再生医学的蓬勃发展,一些研究中讨论了再生医学在精神类疾病治疗中的应用,本文中,我们将通过文献回顾的方式,简单介绍干细胞在抑郁症治疗领域的应用。

什么是干细胞?

干细胞(Stem Cell)是一类具有自我复制能力(self-renewing)的多潜能细胞。在一定条件下,它可以分化成多种功能细胞。

根据干细胞来源的不同,可以分为脐带血干细胞、胎盘干细胞、神经干细胞等。

脐带血干细胞在难治性抑郁中的应用

我们首先要介绍的这项研究,是由俄罗斯医学科学院心理健康研究中心Morozova等研究者完成的,该研究于2015年发表在《Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine》(生物学和医学中的细胞技术杂志)上,题为《脐带血细胞在难治性抑郁症患者中的作用》

根据澳大利亚昆士兰大学的学者于2013年绘制的「抑郁症世界地图」显示,日本与阳光充足、气候温暖的东南亚、南欧、澳大利亚同属抑郁症发病率较低的地区,而气候寒冷、缺少阳光的俄罗斯等地区则属于高发区,这项试验的研究对象为25 - 60岁的难治性抑郁症女性患者,符合重度抑郁症临床标准的复发性抑郁综合征,且抗抑郁药物治疗6个月后无反应。研究对象分为两组,治疗组13人,对照组3人。治疗组每隔一周输注一次浓缩脐带血细胞,共4次,单次细胞剂量是2.5 x 108,对照组则输注经过相同处理和冷冻的外周血白细胞。两组都同时接受标准的抗抑郁药物治疗。

干细胞疗法,打开患者心中那扇紧闭的窗!

治疗结果显示,抑郁症的情感减退虽然并没有被完全逆转和缓解,但患者病情有所改善,表现为出现乐观态度,及更生动的面部表情。治疗组与对照组在HDRS-17评分上无显著差异,研究结束时两组抑郁程度都有下降,伴随情绪低落的好转。从Beck抑郁量表评分来看,脐带血细胞的输注有助于难治性抑郁症的治疗,虽然这一作用出现的较为缓慢。治疗组和对照组的初始评分相当,接近于重度抑郁。而在细胞疗法结束4周后,治疗组的平均评分下降到14.71(接近中度抑郁评分范围的最低水平。

3个月内,治疗组评分略有反弹,但仍在中度抑郁对应的范围内。而在对照组中,Beck评分在6周时就回到了初始水平。在研究者看来,最重要的结果是治疗组认知-情感亚量表的改善(图1 治疗组, p<0.001)。MATRICS共识认知成套测验(MCCB评分)也印证了这一点。治疗组和对照组的TNF、IL-1p、IL-2和IL-6的初始水平也在正常范围内,无统计学差异。在治疗第6周和第3个月,治疗组细胞因子水平增加(除了IL-1B),具有统计学意义。这可以解释为脐带血细胞释放了有效物质。

因此,研究者认为,脐带血细胞对抑郁状态下的认知功能障碍有改善作用,有助于克服治疗抵抗,且没有不良反应。对于作用机理,研究者分析可能是「脐带血细胞释放的神经营养因子发挥其旁分泌作用,通过代谢和心理刺激作用在临床上表现出来,促进了患者对基础精神药物治疗的阳性反应」。这篇文献报道只是一个初步研究,而且样本量较少,不过却是少有的人体临床研究,给难治性抑郁症的治疗提供了一个新思路。

目前抑郁症的发病机理尚未完全明确,最受关注的假说是「细胞因子假说」,或者叫「炎性免疫假说」。该假说认为机体的免疫系统在抑郁症中具有重要作用,抑郁症实质上是一种心理-神经-免疫紊乱性疾病。以往研究证明,中枢炎性免疫与慢性应激所导致的抑郁模型都有海马炎性细胞因子升高,这表明炎性免疫是抑郁症的关键因素。

传统观点认为,成年后的神经细胞不具有再生能力。但科学家逐渐发现,成年后大脑中新神经元仍不断地自发地产生于至少两个脑区:海马的颗粒下层区域和室管膜下层区域。近年来研究发现炎性免疫对大脑,特别是海马的神经发生有抑制作用。众所周知,干细胞在炎症及免疫调节中有重要作用。脐带血干细胞、脐带间充质干细胞等细胞在免疫系统疾病中的应用也与此有关。在许多组织中,干细胞与免疫系统都可以通过化学物质进行「对话」,以有效应对不断变化的外部环境。

在前面俄罗斯的这项研究中,对照组仍然有降低Beck评分的作用,甚至在早期要快于治疗组。这也并不奇怪,对照组使用的是”外周血白细胞“,其中的免疫细胞一样可以通过旁分泌效应发挥作用。而脐带血细胞组起效时间晚,但作用时间长,可能是因为脐带血中有干细胞。

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干细胞应用于精神疾病治疗前景可期

另一方面,一些研究者也在尝试使用特定干细胞对抑郁症进行精准治疗,而这类研究还处在临床前阶段。Wataru Ukai等人研究发现,通过联合使用抗抑郁药物和静脉注射胚胎大鼠脑源性神经干细胞,并加入去端肽胶原来减少免疫排斥、增强给药细胞向大脑的有效迁移,模型大鼠的抑郁行为在某些方面发生了逆转。[4]

Chaya Brodie等人的研究结果表明,新的星形胶质细胞间充质干细胞治疗可能会通过改变海马内神经营养和谷氨酸传递,最终改善模型大鼠的抑郁样行为。[5]

Cesar Borlongan等人的研究表明,与传统的间充质干细胞移植相比,经封装的间充质干细胞在体内治疗难治性抑郁症模型中具有更好的疗效。[6]

多能干细胞(iPSC)技术为精神障碍建模提供了一个新的平台,并为药物开发和个性化精准医疗提供了获取患者特异性细胞的途径。[7]

2016年,有两个研究小组分别独立开发了直接通过人成纤维细胞转分化产生5-羟色胺能神经元的方法。通过制造患者自己的5-羟色胺能神经元,可用于筛选更有效的治疗方法,并有助于阐明现有药物的作用机制。这种技术还可能会帮助发现新的药物靶点,以及对抑郁症分子生物学产生新见解。[7]

此外,GABA能神经元的失调、脑源性神经营养因子(BDNF)的缺陷也与抑郁有关。GABA能细胞疗法已应用于动物模型,未来也可能会出现诱导BDNF表达的iPSC衍生细胞疗法。

随着干细胞基础与临床研究的不断推进,抑郁症等精神类疾病的细胞疗法大门正渐渐打开。针对耐药患者和依从性差的抑郁症患者,细胞治疗或许可以带来新的希望。